論文 - 鳥居 恭司
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褐毛和種における<i>BoLA-DRB3</i>遺伝子の多様性解析
西角 光平, 稲永 敏明, 西 明仁, 米澤 隆弘, 野口 龍生, 鳥居 恭司, 今川 和彦, 小林 朋子
獣医疫学雑誌 26 ( 2 ) 108 - 115 2022年12月
記述言語：日本語 出版者・発行元：獣医疫学会
<p>牛伝染性リンパ腫（Enzootic Bovine Leukosis : EBL）は，牛伝染性リンパ腫ウイルス（Bovine Leukemia Virus : BLV）に起因する牛の悪性リンパ腫である。これまでに，ウシの主要組織適合遺伝子複合体（Major Histocompatibility Complex : <i>MHC</i>，ウシにおいてはBovine Leukocyte Antigen : <i>BoLA</i>）の<i>DRB3</i>領域におけるアリルタイプが感染症の抵抗性や感受性に関連していることが報告されている。褐毛和種は集団規模が小さいという遺伝的な背景から，他の品種と比較して，特定の疾病に対して異なる感受性を示す可能性がある。そこで本研究では，熊本系褐毛和種および高知系褐毛和種において，<i>BoLA-DRB3</i>遺伝子の多様性を解析し，その遺伝的構成を明らかにした。</p><p>褐毛和種184頭の<i>BoLA-DRB3</i>遺伝子のアリルタイピングの結果，熊本系褐毛和種および高知系褐毛和種でそれぞれ16および13種類のアリルが検出された。アリル頻度をもとに褐毛和種の平均ヘテロ接合度の観察値（<i>H</i>o）およびその期待値（<i>H</i>e），さらにそれらの値を用いた集団内の近交の程度を示す<i>F</i>isを解析したところ，両集団間で<i>BoLA-DRB3</i>の多様性が異なることが示された。また，<i>BoLA-DRB3</i>遺伝子のアリル頻度を基に集団間の近交の程度を示す<i>F</i>stを求めたところ，熊本系および高知系褐毛和種の集団は，黒毛和種，日本短角種，ホルスタイン種およびジャージー種の集団との遺伝的距離よりも，フィリピン在来種およびミャンマー在来種の集団との方が近かった。さらに，BLVに感染した際の低プロウイルス量と関連すると報告されているアリルを少なくとも一つ以上保有していた個体の割合は，熊本系褐毛和種においては15.7%（127 頭中20頭），高知系褐毛和種においては63.1%（57頭中37頭）と有意な差が認められた。今後，BLV感染個体ごとに<i>BoLA-DRB3</i>遺伝子の各アリルタイプとプロウイルス量を直接評価する必要がある。また，国内で飼養されている他品種と比較すると，熊本系褐毛和種では感染牛のプロウイルス量が低いとされていることから，当該品種についてはアリルタイプに基づくものとは異なる，別のプロウイルス量制御機構が存在する可能性についても検証していく必要がある。</p><p>以上の<i>BoLA-DRB3</i>遺伝子の多様性やアリル頻度の解析結果から，褐毛和種は和牛の中でも黒毛和種や日本短角種とは違った遺伝的背景を持っており，集団が小さいながらもBLVへ感染した際のプロウイルス量に関連するアリルを保有していることが明らかとなった。今後，褐毛和種においてプロウイルス量と<i>BoLA-DRB3</i>との関連を解析することにより，本品種におけるBLVの感受性を明らかにする必要がある。</p>
DOI： 10.2743/jve.26.108
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NISHIKAKU Kohei, NOGUCHI Tatsuo, MURAKAMI Satoshi, TORII Yasushi, KOBAYASHI Tomoko
Journal of Veterinary Medical Science 84 ( 3 ) 350 - 357 2022年
記述言語：英語 出版者・発行元：JAPANESE SOCIETY OF VETERINARY SCIENCE
<p>Bovine leukemia virus (BLV) is an important pathogen associated with enzootic bovine leukosis. In this study, we performed PCR and sequencing analysis to characterize BLVgp51 sequences from formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) specimens made from 1974 to 2000 and successfully obtained BLV proviral genome sequences from 94% of the analyzed samples. Furthermore, from these samples, we reconstructed eight full-length and nearly full-length BLVgp51 sequences. These sequences were classified as BLV genotype 1, implying that genotype1 has already been circulating in Japan since the 1970s. In our results, the proviral DNA was detected in the 1970s, 1980s, and 1990s in the same manner, indicating that the detection of BLV proviral genome depends on storage conditions rather than storage period. The sequences obtained in this study provide direct insights into BLV sequences before 2000, which serves as a good calibrator for inferring ancient BLV diversity.</p>
DOI： 10.1292/jvms.21-0570
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HIRATA Yoshiki, KATSUKURA Yusuke, HENMI Yuka, OZAWA Ren, SHIMAZAKI Sayaka, KUROSAWA Akira, TORII Yasushi, TAKAHASHI Hironori, IWATA Hisataka, KUWAYAMA Takehito, SHIRASUNA Koumei
Journal of Reproduction and Development 67 ( 4 ) 257 - 264 2021年
記述言語：英語 出版者・発行元：The Society for Reproduction and Development
<p> Advanced maternal age is a risk factor for female infertility, and placental dysfunction is considered one of the causes of pregnancy complications. We investigated the effects of advanced maternal aging on pregnancy outcomes and placental senescence. Female pregnant mice were separated into three groups: young (3 months old), middle (8–9 months old), and aged (11–13 months old). Although the body weights of young and middle dams gradually increased during pregnancy, the body weight of aged dams only increased slightly. The placental weight and resorption rate were significantly higher, and live fetal weights were reduced in a maternal age-dependent manner. Although mRNA expression of senescence regulatory factors (p16 and p21) increased in the spleen of aged dams, mRNA expression of p16 did not change and that of p21 was reduced in the placenta of aged dams. Using a cytokine array of proteins extracted from placental tissues, the expression of various types of senescence-associated secretory phenotype (SASP) factors was decreased in aged dams compared with young and middle dams. The aged maternal placenta showed reduced immune cell accumulation compared with the young placenta. Our present results suggest that models using pregnant mice older than 8 months are more suitable for verifying older human pregnancies. These findings suggest that general cellular senescence programs may not be included in the placenta and that placental functions, including SASP production and immune cell accumulation, gradually decrease in a maternal age-dependent manner, resulting in a higher rate of pregnancy complications.</p>
DOI： 10.1262/jrd.2021-034
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Phylogenomics and Spatiotemporal Dynamics of Bovine Leukemia Virus Focusing on Asian Native Cattle: Insights Into the Early Origin and Global Dissemination 国際共著
Kohei Nishikaku, Takahiro Yonezawa, Masahide Nishibori, Masashi Harada, Fuki Kawaguchi, Shinji Sasazaki, Yasushi Torii, Kazuhiko Imakawa , Kuniko Kawai , Jianquan Liu , Hideyuki Mannen, Tomoko Kobayashi
Front Microbiol 13 2020年06月
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村上 覚史, 小林 朋子, 鳥居 恭司
日本獣医師会雑誌 73 ( 4 ) 177 - 184 2020年04月
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SANO Michiya, SHIMAZAKI Sayaka, KANEKO Yasuaki, KARASAWA Tadayoshi, TAKAHASHI Masafumi, OHKUCHI Akihide, TAKAHASHI Hironori, KUROSAWA Akira, TORII Yasushi, IWATA Hisataka, KUWAYAMA Takehito, SHIRASUNA Koumei
Journal of Reproduction and Development 66 ( 3 ) 241 - 248 2020年
記述言語：英語 出版者・発行元：The Society for Reproduction and Development
<p> Maternal obesity is one of the major risk factors for pregnancy complications and is associated with low-grade chronic systemic inflammation due to higher levels of pro-inflammatory cytokines such as interleukin (IL)-1β. Pregnant women with obesity have abnormal lipid profiles, characterized by higher levels of free fatty acids, especially palmitic acid (PA). Previously, we reported that PA stimulated IL-1β secretion via activation of NLRP3 inflammasome in human placental cells. These observations led us to hypothesize that higher levels of PA induce NLRP3 inflammasome activation and placental inflammation, resulting in pregnancy complications. However, the effects of PA on NLRP3 inflammasome during pregnancy <i>in vivo</i> remain unclear. Therefore, PA solutions were administered intravenously into pregnant mice on day 12 of gestation. Maternal body weight was significantly decreased and absorption rates were significantly higher in PA-injected mice. The administration of PA significantly increased IL-1β protein and the mRNA expression of NLRP3 inflammasome components (<i>NLRP3</i>, <i>ASC</i>, and caspase-1) within the placenta. In murine placental cell culture, PA significantly stimulated IL-1β secretion, and this secretion was suppressed by a specific NLRP3 inhibitor (MCC950). Simultaneously, the number of macrophages/monocytes and neutrophils, together with the mRNA expression of these chemokines increased significantly in the placentas of PA-treated mice. Treatment with PA induced ASC assembling and IL-1β secretion in macrophages, and this PA-induced IL-1β secretion was significantly suppressed in NLRP3-knockdown macrophages. These results indicate that transient higher levels of PA exposure in pregnant mice activates NLRP3 inflammasome and induces placental inflammation, resulting in the incidence of absorption.</p>
DOI： 10.1262/jrd.2020-007
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Establishment of alternative potency test for botulinum toxin type A using compound muscle action potential (CMAP) in rats.
Torii Y., Goto Y., Nakahira S., Ginnaga A.
Toxicon 90C 2014年11月
担当区分：筆頭著者 記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌）
ラットを用いたCMAPによるボツリヌス毒素の毒素活性定量法について、ICHの分析法の基準であるQ2(R1)に従って評価した。特異性について、CMAP測定はサンプル中に不活化毒素が混入していても毒素活性を評価できた。直線性は0.1～12.8 U/mLの範囲であった。真度及び精度を検討した結果、非常にばらつきが小さかった。頑健性については体重を変動要因として選択し影響は認められなかった。ラットCMAP測定は分析法として必要な条件を満たしていた。
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Spinal Central Effects of Peripherally Applied Botulinum Neurotoxin A in Comparison between Its Subtypes A1 and A2.
Koizumi H, Goto S, Okita S, Morigaki R, Akaike N, Torii Y, Harakawa T, Ginnaga A, Kaji R.
Front. Neurol. 5:98 2014年07月
記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌）
A型ボツリヌス毒素は神経疾患の治療に用いられており、中枢または末梢神経における作用について議論されている。A1型及びA2型毒素をラットの腓腹筋に投与し、非投与側のCMAPおよび脊髄における毒素の分布を検討した。非投与側のCMAPについては用量依存的に振幅値が減少した。毒素の分布については、A型毒素が切断するSNAP-25を免疫組織学的に評価した。非投与側の脊髄において、A1型毒素はA2型毒素よりもSNAP-25を広い範囲で切断した。doi: 10.3389/fneur.2014.00098（総ページ数：9）
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Comparison of the immunogenicity of botulinum toxin type A and the efficacy of A1 and A2 neurotoxins in animals with A1 toxin antibodies.
Torii Y., Goto Y., Nakahira S., Kozaki S., Ginnaga A.
Toxicon 77 pp.114～120「IF: 2.581」 2014年01月
担当区分：筆頭著者 記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌）
A1型ボツリヌス毒素製剤の問題点として、抗体産生により治療効果の減弱が報告されている。A1型毒素とアミノ酸配列の異なるA2型神経毒素（NTX） はA1型LL毒素より免疫原性が低かった。A1型トキソイドで免疫されたラットおよびヒトの血清に、A1及びA2型NTXを作用させたところ、A2型NTXはA1型NTXよりも強い神経伝達抑制効果を生じた。A1型毒素の効果が減弱している患者に対してA2型NTXは治療効果があることが示唆された。
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Botulinum neurotoxin A2 reduces incidence of seizures in mouse models of temporal lobe epilepsy.
Kato K., Akaike N., Kohda T., Torii Y., Goto Y., Harakawa T., Ginnaga A., Kaji R., Kozaki S.
Toxicon 74C 2013年11月
記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌）
側頭葉てんかんモデルマウスの海馬にA2型NTXを投与したところ、投与後4日間半数のマウスでてんかん発作が完全に消失した。また投与後18日間は誘発発作レベルの顕著な減少が認められた。A2型NTXは抗てんかん薬として応用が可能であることが示唆された。
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Differences in immunological responses of polyclonal botulinum A1 and A2 antitoxin against A1 and A2 toxin.
Torii Y., Shinmura M., Kohda T., Kozaki S., Takahashi M., Ginnaga A.
Toxicon 73 2013年10月
担当区分：筆頭著者 記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌）
A型ボツリヌス抗毒素は、現在A1型毒素をウマに免疫して得られるポリクローナル抗体を精製して作製されている。A型毒素には5種類のサブタイプが存在するが、サブタイプの異なる毒素に対する抗毒素の反応性を調べるために、A1およびA2型抗毒素のA1およびA2型毒素に対する反応性を検討した。その結果、サブタイプが同じ毒素に対する抗毒素の反応性は非常に高く、サブタイプが異なる毒素に対する反応性は低いことが示された。
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Transynaptic inhibition of spinal transmission by A2 botulinum toxin.
Akaike N., Shin M.C., Wakita M., Torii Y., Harakawa T., Ginnaga A., Kato K., Kaji R., Kozaki S.
J. Physiol. 591(Pt 4) 2013年02月
記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌）
A型ボツリヌス毒素は高用量投与すると非投与側へ輸送されるが、その輸送経路を検討した。その結果、A1型毒素は神経経路と血流の両方を経由し、A2型毒素は主に血流を介して輸送されることが示された。さらに、筋肉投与後の脊髄における毒素の影響を検討したところ、A1型毒素は投与側・非投与側の脊髄に作用していた。それに対し、A2型毒素は投与側の脊髄には作用しているが、非投与側には作用していなかった。
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Effects of tetanus toxin on spontaneous and evoked transmitter release at inhibitory and excitatory synapses in the rat SDCN neurons.
Shin M.C., Nonaka K., Wakita M., Yamaga T., Torii Y., Harakawa T., Ginnaga A., Ito Y., Akaike N.
Toxicon 59(3) 2012年03月
記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌）
シナプスブートン標本を用いてラット脊髄の仙骨背側交連核神経における抑制性、興奮性シナプスに破傷風毒素を作用させて影響を確認した。破傷風毒素はシナプス前膜の自発性・誘発性シナプス電流に影響し、抑制性と興奮性神経伝達物質に影響を及ぼすことが示された。
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Inhibition of membrane Na+ channels by A type botulinum toxin at femtomolar concentrations in central and peripheral neurons.
Shin M.C., Wakita M., Xie D.J., Yamaga T., Iwata S., Torii Y., Harakawa T., Ginnaga A., Kozaki S., Akaike N.
J. Phrmacol. Sci. 118(1) 2012年01月
記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌）
中枢神経における多くの細胞機能のトリガーとして機能するNa(+)電流に対するA型ボツリヌス毒素の影響を検討した。ボツリヌス毒素はfmolからpmol程度の濃度で対照Na電流の50%レベルまで低下させたがそれ以上は低下させなかった。ボツリヌス毒素は中枢神経の細胞膜Naチャネル活性を抑制し、テトロドトキシン感受性および非感受性背側神経節細胞のNa電流を40%に抑制した。ボツリヌス毒素がてんかん、疼痛の薬剤として使用できる可能性がある。
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Type A1 but not type A2 botulinum toxin decreases the grip strength of the contralateral foreleg through axonal transport from the toxin-treated foreleg of rats.
Torii Y., Akaike N., Harakawa T., Kato K., Sugimoto N., Goto Y., Nakahira S., Kohda T., Kozaki S., Kaji R., Ginnaga A.
J. Phrmacol. Sci. 117(4) 2011年12月
担当区分：筆頭著者 記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌）
A1型ボツリヌス毒素製剤は、副作用として、投与部位以外への拡散が問題になっている。A1型LL毒素、NTX およびA2型NTXの投与筋以外への拡散の影響について検討した。A1型LL毒素およびNTXは0.3 および0.48 log U以上で、それぞれ神経を介して非投与側へ輸送され、約0.8 log U以上を投与した場合は、神経だけでなく体液も介して非投与側へ輸送された。A2NTXは神経を介した輸送は認められず、約0.8 log U以上の投与で体液のみを介して輸送された。
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ボツリヌス毒素の中枢神経への作用(総説）
鳥居恭司、赤池紀生
Modern Physician 31(7) 2011年07月
担当区分：筆頭著者 記述言語：日本語 掲載種別：研究論文（学術雑誌）
ボツリヌス毒素は運動神経終末だけでなく、中枢神経終末部からの神経化学伝達物質の放出を抑制する。ヒトの中枢神経疾患に対するアプローチはまだなされていないが、動物を用いてボツリヌス毒素の脳内投与による抗てんかん作用に関する基礎研究が進められている。総ページ数：4
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Comparison of effects of botulinum toxin subtype A1 and A2 using twitch tension assay and rat grip strength test.
Torii Y., Kiyota N., Sugimoto N., Mori Y., Goto Y., Harakawa T., Nakahira S., Kaji R., Kozaki S., Ginnaga A.
Toxicon 57(1) 2011年01月
担当区分：筆頭著者 記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌）
A1型LL毒素、NTXおよびA2型NTXを用いて、神経筋伝達抑制効果をマウス横隔膜標本により、筋弛緩効果の違いをラット握力試験によりそれぞれ比較した。神経筋伝達抑制効果について、A2型NTXはA1型LL毒素よりも、1.95倍強かった。投与側の筋弛緩効果について、A2型NTXはA1型LL毒素、NTXよりも約2倍強かった。また非投与側への影響について、A1型毒素はA2型NTX の約2倍拡散しやすいことが示された。
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Effects of A2 type botulinum toxin on spontaneous miniature and evoked transmitter release from the rat spinal excitatory and inhibitory synapses.
Akaike N., Ito Y., Shin M.C., Nonaka K., Torii Y., Harakawa T., Ginnaga A., Kozaki S., Kaji R.
Toxicon 56(8) 2010年12月
記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌）
シナプスブートン標本を用いて、ラット脊髄における抑制性、校風性神経終末からの自発性および誘発性電流に対するA2型NTXの影響を測定した。A2型NTXは各電流の発生を抑制し、その抑制効果はグリシン作動性シナプス＞GABA作動性シナプス＞グルタミン酸作動性シナプスであった。
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Quantitative determination of biological activity of botulinum toxins utilizing compound muscle action potentials (CMAP), and comparison of neuromuscular transmission blockage and muscle flaccidity among toxins.
Torii Y., Goto Y., Takahashi M., Ishida S., Harakawa T., Sakamoto T., Kaji R., Kozaki S., Ginnaga A.
Toxicon 55(2-3) 2010年02月
担当区分：筆頭著者 記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌）
ボツリヌス毒素の力価測定として、複合筋活動電位測定法を用いた力価試験を構築した。この方法を用いて、A～F型毒素を評価したところ、A、C、C./DおよびE型で標準法（マウス腹腔内投与LD50法）よりも高感度に測定できることが示された。また、本方法は力価測定だけでなく、薬理的評価にも応用可能であることが示された。
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Quantification of potency of neutralizing antibodies to botulinum toxin using compound muscle action potential (CMAP).
Torii Y., Takahashi M., Ishida S., Goto Y., Nakahira S., Harakawa T., Kaji R., Kozaki S., Ginnaga A. （コレスポンディングオーサー）
Toxicon 55(2-3) 2010年02月
担当区分：筆頭著者 記述言語：英語 掲載種別：研究論文（学術雑誌）
複合筋活動電位測定法を用いたボツリヌス中和抗体価の測定方法を確立した。標準法であるマウス中和試験は判定までに4日かかるのに対し、本方法は1日で判定が可能であり、標準法よりも高感度で測定が可能である。この方法を用いて、ボツリヌス毒素製剤を頻回投与して効果減弱が認められた患者の血清を測定したところ、標準法では中和抗体を検出できなかったのに対し、本方法では微量の中和抗体を検出した。